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Immune-checkpoint inhibitor-mediated myocarditis: CTLA4， PD1 and LAG3 in the heart

(Nature Reviews Cancer， IF: 72.5)

Amir Z. Munir， Alan Gutierrez， Juan Qin， Andrew H. Lichtman & Javid J. Moslehi

Abstract 撮要

Immune-checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized oncology， with nearly 50% of all patients with cancer eligible for treatment with ICIs. However， patients on ICI therapy are at risk for immune-related toxicities that can affect any organ. Inflammation of the heart muscle， known as myocarditis， resulting from ICI targeting cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4)， programmed cell death protein 1 (PD1) and PD1 ligand 1 (PDL1) is an infrequent but potentially fatal complication. ICI-mediated myocarditis (ICI-myocarditis) is a growing clinical entity given the widespread use of ICIs， its increased clinical recognition and growing use of combination ICI treatment， a well-documented risk factor for ICI-myocarditis. In this Review， we approach ICI-myocarditis from a basic and mechanistic perspective， synthesizing the recent data from both preclinical models and patient samples. We posit that mechanistic understanding of the fundamental biology of immune-checkpoint molecules may yield new insights into disease processes， which will enable improvement in diagnostic and therapeutic approaches. The syndrome of ICI-myocarditis is novel， and our understanding of immune checkpoints in the heart is in its nascency. Yet， investigations into the pathophysiology will inform better patient risk stratification， improved diagnostics and precision-based therapies for patients.

一、序论

免疫查验点阻难剂（ICIs）在肿瘤调养范畴取得了显耀的突破，为繁多癌症患者带来了新的但愿。关联词，其在发达抗癌作用的同期，也可能激励一系列免疫联系不良事件，其中心肌炎手脚一种苛刻但严重且可能致命的并发症，引起了普通重视。跟着ICI调养的日益普及，潜入了解其介导的心肌炎的发病机制、会诊步履和调养计谋变得至关伏击。

二、免疫查验点阻难剂的作用机制

ICIs主要通过阻断免疫查验点分子，如细胞毒性T淋巴细胞联系抗原4（CTLA4）、要领性细胞蚀本卵白1（PD1）和其配体PDL1，再行激活T细胞的免疫活性，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的报复智力。

CTLA4频频在T细胞激活的早期阶段发达作用，阻难T细胞的过度活化。PD1则在免疫响应的后期阶段发达调整作用，防护T细胞对频频组织的过度挫伤。当这些免疫查验点被ICI阻断时，免疫系统的均衡被冲破，可能导致免疫细胞对频频组织的报复，激励免疫联系不良事件。

三、ICI 介导的心肌炎的发病机制

免疫失衡

ICI调养导致免疫系统过度激活，自己响应性T细胞增多，这些T细胞失实地识别腹黑组织中的抗原，激励炎症响应，导致心肌挫伤。

细胞因子风暴

过度激活的免疫细胞开释大齐的细胞因子【MMB-097】巨乳マグニチュード12 暴れる！弾む！揺れまくる！縦横無尽に変形する！！，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等，变成细胞因子风暴，对心肌细胞产生平直毒性作用，破损心肌细胞的结构和功能。

腹黑特异性抗原披露

某些情况下，腹黑中的隐退性抗原可能因ICI调养而披露，激励免疫系统的报复。举例，病毒感染后的心肌组织可能抒发新的抗原，成为免疫报复的靶点。

四、临床前模子的研究发现

在动物模子中，研究东说念主员通过使用ICI类药物模拟了心肌炎的发生。施行章程标明，ICI处理后的动物出现了不同进度的心肌炎症和功能凄沧。进一步的免疫组化分析自满，心肌组织中浸润了大齐的T细胞和巨噬细胞，炎症因子水平显耀升高。

这些模子为潜入研究ICI介导的心肌炎的机制提供了伏击器具，有助于筛选潜在的调养靶点和评估新的调养计谋的灵验性。

五、从患者样本中赢得的启示

对ICI介导心肌炎患者的心肌组织活检样本的分析发现，存在大齐的淋巴细胞浸润，主要包括CD4+和CD8+ T细胞。基因抒发分析自满，与炎症和免疫激活联系的基因显耀上调。

通过对患者血清的检测，人妻管理员发现炎症符号物如肌钙卵白、C响应卵白等水平升高，同期一些特定的自己抗体也可能被检测到。这些发现为临床会诊和监测心肌炎的病情发展提供了伏击依据。

六、会诊步履的进展

临床症状和体征

患者可能出现胸痛、呼吸贫乏、心律失常等症状，心电图可能自满相配，如ST段举高、心律失常等。

生物符号物

心肌挫伤符号物如肌钙卵白、脑钠肽等的升高是伏击的会诊贪图。此外，检测炎症联系符号物如细胞因子水平也有助于会诊。

影像学查验

腹黑超声、磁共振成像（MRI）等不错评估腹黑的结构和功能，发现心肌水肿、炎症等改变。

心肌活检

诚然是有创查验，但关于会诊不解或病情严重的患者，心肌活检不错明确炎症细胞浸润类型和心肌挫伤进度。

七、调养计谋

糖皮质激素

是当今调养ICI介导心肌炎的一线药物，通过阻难炎症响应缩小心肌挫伤。

免疫阻难剂

关于糖皮质激素调养恶果欠安的患者，可能会使用其他免疫阻难剂，如霉酚酸酯、环磷酰胺等。

相沿调养

包括改善心功能的药物（如血管垂危素变嫌酶阻难剂、β受体不容剂等）、心律失常的调养以及必要时的机械轮回相沿（如体外膜肺氧合）。

八、风险分层和驻防

识别高危患者是驻防ICI介导心肌炎的关节。一些身分，如既往存在心血管疾病、自己免疫性疾病、衔尾使用多种ICIs等，可能加多心肌炎的发生风险。通过对患者进行提神的基线评估和密切监测，早期发现相配并实时骚动，有望缩短心肌炎的发生率和严重进度。

九、改日预测

跟着对ICI介导心肌炎机制的潜入研究，改日可能会有更多的调养靶点被发现。举例，针对特定细胞因子或免疫细胞名义分子的新式药物有望为调养提供更多选用。同期，修复更精确的会诊步履，如基于基因检测或卵白质组学的期间，将有助于早期会诊和个性化调养。

此外，通过优化ICI的使用有贪图，如调整剂量、衔尾用药计谋等，在保证抗癌疗效的同期减少心肌炎等不良事件的发生，亦然改日研究的伏击方针。

十、论断

ICI介导的心肌炎诚然苛刻，但因其潜在的严重性，需要引起高度心疼。通过基础研究、临床奉行和多学科互助，咱们对这一疾病的意识不休加深，会诊和调养步履也在不休改良。关联词，仍有很多未知范畴恭候探索，捏续的研究和鼎新关于训诫患者的生计质地和预后至关伏击。

总之【MMB-097】巨乳マグニチュード12 暴れる！弾む！揺れまくる！縦横無尽に変形する！！，潜入交融免疫查验点分子在腹黑中的作用，关于更好地处分ICI调养联系的心肌炎并发症、优化肿瘤调养计谋以及保险患者的生命安全具有伏击意旨。改日，期待通过更多的研究和临床奉行，为ICI介导的心肌炎患者带来更灵验的会诊和调养技能